Epigenetikk er informasjon knyttet til genene våre som er med på å bestemme hvordan genene slås av og på i cellene. Informasjonen er festet til arvematerialet som markører, enten bundet direkte til DNA-tråden eller til proteinene som DNA-tråden er viklet rundt. Epi betyr i tillegg til og epigenetikk refererer derfor til informasjon som kommer i tillegg til selve arvematerialet, det vil si i tillegg til genene våre.
Tre typer av epigenetiske mekanismer
- En kjemisk gruppe kalt metyl festes til bokstaven C (cytosin) i DNA-tråden. Dette kalles DNA-metylering. De genene som ligger i de områdene på DNA-tråden som blir merket med metyl har lav aktivitet.
- To ulike kjemiske grupper, metyl eller acetyl, festes til proteinene som DNA-tråden er viklet rundt. Proteinene kalles histoner. Denne typen epigenetiske markører kalles derfor histonmodifikasjoner. Når metyl-grupper festes til histonene gir det signal om at genet ikke skal være aktivt. Når acetyl-grupper festes til histonene gir det signal om at genet skal være aktivt.
- Kontroll av genuttrykk ved hjelp av små ikke-kodende RNA-tråder.
Epigenetikk og genuttrykk
Epigenetisk informasjon påvirker hvordan genene uttrykkes i cellene (genekspresjon). Alle celler har det samme arvematerialet, men de blir allikevel forskjellige. Noen blir leverceller, noen blir blodceller, andre blir nerveceller. At disse cellene utvikler seg forskjellig skyldes blant annet epigenetikk. Selve DNA-tråden er lik, men tilleggsinformasjonen gjør at gener slås av og på ulikt i de forskjellige celletypene. Noen gener slås på i enkelte celletyper, men slås av i andre. Prosessen hvor celler utvikler seg til forskjellige celletyper kalles celledifferensiering.
For at et gen skal kunne uttrykkes, må det være i en åpen form slik at det er fysisk tilgjengelig for proteiner og enzymer som skal lese det. I cellene er DNA organisert i kromatin, det vil si at DNA-tråden er bundet til nukleosomer. Nukleosomer består av proteiner kalt histoner, og disse kan modifiseres ved hjelp av ulike kjemiske grupper. Selve DNA-tråden kan også få tilsatt metylgrupper som kan påvirke lesbarheten, dette kalles DNA-metylering.
Histonmodifikasjoner og DNA-metylering påvirker organiseringen og dermed lesbarheten til DNA. Et aktivt gen har epigenetiske modifikasjoner som gir en åpen og lesbar kromatinstruktur, mens et inaktivt gen har en kombinasjon som gir en lukket og ulesbar struktur. Gjennom utviklingen og ved ulike miljøpåvirkninger kan disse epigenetiske modifiseringene endres og overføres til datterceller eller til senere generasjoner.
De epigenetiske modifikasjonene settes på DNA-tråden (metylgrupper) og på histonene (som metylgrupper, acetylgrupper, ubiquitin) av spesialiserte enzymer som dirigeres av små RNA-molekyler eller andre proteiner.
X-kromosom-inaktivering
Et kjent eksempel på epigenetisk regulering av genuttrykk er X-kromosomet hos pattedyr. Fordi hunner av pattedyr har to X-kromosomer og hanner kun ett, blir det ene X-kromosomet i hunner gjort inaktivt. Dette skjer ved at metylgrupper festes til C’en i DNA-tråden når den står ved siden av en G, såkalte CG dinukleotider – to (di) nukleotider eller baser.
Katter som har allel for oransje pelsfarge på det ene X-kromosomet, og allel for svart farge på det andre, har pels som danner en mosaikk av oransje og svarte felt (noen ganger hvit) som følge av permanent inaktivering av det ene X-kromosomet.
Imprinting av gener
Pattedyr har en spesiell type epigenetikk kalt genetisk preging (eng. imprinting). Disse epigenetiske markørene påvirker omtrent et par hundre gener og skjer i form av at DNA får festet metylgrupper til seg – se DNA-metylering. Selve prosessen skjer i kjønnscellene og genene preges ulikt i hanner og hunner. Hvordan disse genene uttrykkes avhenger derfor av om de er arvet fra far eller mor.
Prader-Willi syndrom og Angelman syndrom illustrerer dette godt. Disse nevromuskulære sykdommene skyldes en sjelden mutasjon hvor en del av kromosom 15 blir slettet. Dersom mutasjonen skjer i sædcellen fra far får barnet Prader-Willis syndrom, men dersom den skjer i eggcellene fra mor får barnet Angelmans syndrom. Årsaken er at området på kromosom 15 der mutasjonen skjer (kalles 15q11-q13) inneholder tre gener (SNRPN, necdin og UBE3A) som har ulik genetisk preging i hanner og hunner. Dersom genene er slettet i eggcellen er det genene fra far som uttrykkes, men hos far er genet UBE3A uansett inaktivt på grunn av DNA-metylering. Siden genet er slettet i eggcellen og inaktivt i sædcelle, vil ikke barnet ha noe genprodukt fra dette genet i det hele tatt og det utvikler Prader-Willis syndrom. Når situasjonen er omvendt, det vil si slettet i sædcellen, er det kun genene fra mor som uttrykkes, men SNRPN og necdin er DNA-metylert i eggcellen og vil ikke gi noen genprodukt. Barnet får derfor ingen genprodukt fra disse to genene (husk de er slettet i sædcellen) og utvikler dermed Angelmans syndrom.
Epigenetikk og miljø
Miljøet kan påvirke de epigenetiske markørene i en organisme slik at genutrykket endres. Disse endringene kan gå i arv til neste generasjon.
Ved fødselen er en organisme et produkt av genene og miljøpåvirkningene den arver av sine foreldre. Samtidig kan epigenetiske modifiseringer organismen samler opp gjennom sin levetid påvirke hvordan den blir, hvilke sykdommer den får og hvordan den eldes.
Epigenetikk og helse
Skadelige stoffer
Kjemikalier vi omgir oss med kan føre til epigenetiske endringer som kan ha positive eller negative helseeffekter. Hunnmus som får alkohol under svangerskapet har større sannsynlighet for å få avkom med føtalt alkoholsyndrom (FAS). Dette syndromet skyldes delvis endringer i epigenetiske modifikasjoner på enkelte gener. Røyking kan føre til DNA-metylering av gener som vanligvis hemmer kreftutvikling (tumorsuppressorgener), som sannsynligvis resulterer i at disse inaktiveres og dermed ikke kan beskytte cellene mot kreftutvikling.
Soppmiddelet vinclozolin påvirker kjønnscelleutviklingen i hannrotter som har vist å korrelere med endret DNA-metylering av flere gener. Denne effekten varte i tre generasjoner og er et eksempel på såkalt transgenerasjonell epigenetisk effekt. Gravide mus som fôres med mat som inneholder bisphenol A, får avkom med endret DNA-metylering på en rekke gener som antas å ha sammenheng med den hormonhermende effekten til stoffet.
Beskyttende stoffer
Genistein (fra soya) kan motvirke negative effekter som sigarettrøyk og bisfenol A har på DNA-metylering, og har vist å aktivere tumorsuppressorgener ved å redusere DNA-metylering og endre kromatinstruktur. Folat (fra blant annet spinat og brokkoli) er viktig kilde til metylgrupper som trengs for å sikre riktig fosterutvikling. Sulforafane, som blant annet finnes i brokkoli, påvirker histonmetylering og DNA-metylering, og har vist å kunne redusere kreftutvikling.
Det finnes også medikamenter som hindrer eller stimuler aktiviteten til enzymene som modifiserer DNA og histoner. Det forskes på om disse kan brukes i behandlingen av sykdommer som skyldes feil regulering av det epigenetiske maskineriet.
Tvillinger og aldring
Eneggede tvillinger er genetisk identiske, men kan være epigenetisk forskjellige. Ved å sammenligne eneggede tvillinger kan forskerne identifisere hvilke epigenetiske endringer som er viktige for utvikling av ulike sykdommer. Mange sykdommer har blitt knyttet til endringer i epigenetiske modifikasjoner, blant annet Alzheimer, schizofreni, astma og diabetes. Flere kreftformer er assosiert med metylering av tumorsuppressorgener og redusert metylering av proto-onkogener.
I differensierte celler er epigenomet relativt stabilt. Det viser seg likevel at genene akkumulerer metylgrupper etter hvert som vi eldes og på den måten danner en slags epigenetisk klokke. Forskere har klart å reversere aldringstegn hos mus ved å reprogrammere epigenetiske endringer på gener som er assosiert med aldring.
Epigenomikk
Summen av alle epigenetiske modifikasjoner på kromosomene kalles for epigenomet. En organisme har ett genom, men mange epigenomer, som varierer fra celletype til celletype.
Historikk
Evolusjonsbiologen Jean-Baptiste de Lamarck (1744–1829) er kjent for sin teori om at arter tilpasser seg miljøet og at disse miljøtilpassede, ervervede egenskapene overføres til neste generasjon. Denne teorien mistet anerkjennelse da Darwins evolusjonsteori kom. I dag har oppdagelsen av epigenetikk igjen gjort deler av Lamarcks teori aktuell, selv om dette er kontroversielt.
Conrad Hal Waddington (1905–1975) er kjent som den første som introduserte begrepet epigenetikk som interaksjonen mellom gener og miljø som til sammen bestemmer hvordan en egenskap uttrykkes.
Barbara McClintock (1902–1992) forsket på mais, og var den første som viste at genetisk identiske celler kunne ha forskjellig utseende som følge av varierende genuttrykk, og at disse forskjellene var arvelige og reversible.
Fra 2000-tallet skjedde det en revolusjon innen epigenetisk forskning og blant annet ble mange av enzymene som er involvert i de epigenetiske prosessene oppdaget.