Epigenetikk er informasjon knyttet til genene våre som er med på å bestemme hvordan genene slås av og på i cellene. Informasjonen er festet til DNA-et som markører, enten bundet direkte til DNA-tråden eller til proteinene som DNA-tråden er viklet rundt.
Epi betyr i tillegg til og epigenetikk refererer derfor til informasjon som kommer i tillegg til selve arvematerialet, det vil si i tillegg til genene våre.
Epigenetikk og genuttrykk
Epigenetisk informasjon påvirker hvordan genene uttrykkes i cellene (genuttrykk eller genekspresjon). Alle celler har det samme DNA-et, men cellene blir allikevel forskjellige. Noen blir leverceller, noen blir blodceller, andre blir nerveceller. At disse cellene utvikler seg forskjellig skyldes blant annet epigenetikk. Selve DNA-tråden er lik, men tilleggsinformasjonen gjør at gener slås av og på ulikt i de forskjellige celletypene. Noen gener slås på i enkelte celletyper, men slås av i andre. Prosessen hvor celler utvikler seg til forskjellige celletyper kalles celledifferensiering.
Genenes tilgjengelighet
For at et gen skal kunne uttrykkes, må det være i en åpen form slik at det er fysisk tilgjengelig for proteiner og enzymer som skal lese det (transkripsjon). I cellene er DNA organisert i kromatin, det vil si at DNA-tråden er bundet til nukleosomer. Nukleosomer består av proteiner kalt histoner, og disse kan endres ved hjelp av ulike kjemiske grupper. Lesbarheten til selve DNA-tråden kan også påvirkes med epigenetiske markører. Se neste avsnitt.
Epigenetiske mekanismer
Det er tre typer epigenetiske mekanismer:
- En kjemisk gruppe kalt metyl festes til cytosin (C) i DNA-tråden. Dette kalles DNA-metylering. De genene som ligger i de områdene på DNA-tråden som blir merket med metyl har lav aktivitet. Genene skrus så å si av.
- To ulike kjemiske grupper, metyl eller acetyl, festes til proteinene som DNA-tråden er viklet rundt. Proteinene kalles histoner. Denne typen epigenetiske markører kalles histonmodifikasjoner. Når metyl-grupper festes til histonene gir det signal om at genet ikke skal være aktivt. Når acetyl-grupper festes til histonene gir det signal om at genet skal være aktivt.
- Kontroll av genuttrykk ved hjelp av små ikke-kodende RNA-tråder. Denne tredje mekanismen skiller seg fra de to første ved at den ikke er kjemiske grupper som fester seg til DNA eller proteiner, men går ut på at små RNA-tråder stopper aktiviteten til gener. RNA-trådene kan enten feste seg til mRNA – budbringer RNA – og sørge for at det blir ødelagt, eller blokkere produksjonen av protein fra mRNA (translasjon).
Histonmodifikasjoner og DNA-metylering påvirker organiseringen og dermed lesbarheten til DNA. Et aktivt gen har epigenetiske modifikasjoner som gir en åpen og lesbar kromatinstruktur, mens et inaktivt gen har en kombinasjon som gir en lukket og ulesbar struktur. Gjennom utviklingen og ved ulike miljøpåvirkninger kan disse epigenetiske modifikasjonene endres og overføres til datterceller eller til senere generasjoner.
X-kromosominaktivering
Et kjent eksempel på epigenetisk regulering av genuttrykk er X-kromosomet hos pattedyr. Fordi hunner av pattedyr har to X-kromosomer og hanner kun ett, blir det ene X-kromosomet i hunner gjort inaktivt. Dette skjer ved at metylgrupper festes til C-en i DNA-tråden når den står ved siden av en G, såkalte CG dinukleotider (av di, 'to' og nukleotider).
Katter som har allel for oransje pelsfarge på det ene X-kromosomet, og allel for svart farge på det andre, har pels som danner en mosaikk av oransje og svarte felt (noen ganger hvit) som følge av permanent inaktivering av det ene X-kromosomet.
- Les mer om X-kromosominaktivering.
Imprinting av gener
Pattedyr har en spesiell type epigenetikk kalt genetisk preging (engelsk imprinting). Disse epigenetiske markørene påvirker omtrent et par hundre gener og skjer ved at DNA får festet metylgrupper til seg (DNA-metylering). Selve prosessen skjer i kjønnscellene og genene preges ulikt i hanner og hunner. Hvordan disse genene uttrykkes avhenger derfor av om de er arvet fra far eller mor.
Prader-Willi syndrom og Angelmans syndrom illustrerer dette godt. Disse nevromuskulære sykdommene skyldes en sjelden mutasjon hvor en del av kromosom 15 går tapt. Dersom mutasjonen skjer i sædcellen får barnet Prader-Willis syndrom, men dersom den skjer i eggcellene får barnet Angelmans syndrom. Årsaken er at området på kromosom 15 der mutasjonen skjer (15q11–q13) inneholder tre gener (SNRPN, necdin og UBE3A) som har ulik genetisk preging i menn og kvinner. Dersom genene er gått tapt i eggcellen er det genene fra far som uttrykkes, men hos far er genet UBE3A uansett inaktivt på grunn av DNA-metylering. Siden genet er gått tapt i eggcellen og inaktivt i sædcelle, vil ikke barnet ha noe genprodukt fra dette genet i det hele tatt og det utvikler Prader-Willis syndrom. Når situasjonen er omvendt, det vil si at området er gått tapt i sædcellen, er det kun genene fra mor som uttrykkes, men SNRPN og necdin er DNA-metylert i eggcellen og vil ikke gi noen genprodukter. Barnet får derfor ingen genprodukt fra disse to genene (husk at de er gått tapt i sædcellen) og utvikler dermed Angelmans syndrom.
Epigenetikk og miljø
Miljøet kan påvirke de epigenetiske markørene i en organisme slik at genuttrykket endres. Disse endringene kan gå i arv til neste generasjon.
Ved fødselen er en organisme et produkt av genene og miljøpåvirkningene den arver av sine foreldre. Samtidig kan epigenetiske modifiseringer organismen samler opp gjennom sin levetid påvirke hvordan den blir, hvilke sykdommer den får og hvordan den eldes.
Epigenetikk og stoffer i omgivelsene
Skadelige stoffer
Kjemikalier vi omgir oss med kan føre til epigenetiske endringer som kan ha positive eller negative helseeffekter. Hunnmus som får alkohol under svangerskapet har større sannsynlighet for å få avkom med føtalt alkoholsyndrom (FAS). Dette syndromet skyldes delvis endringer i epigenetiske modifikasjoner på enkelte gener. Røyking kan føre til DNA-metylering av gener som vanligvis hemmer kreftutvikling (tumorsuppressorgener), som sannsynligvis resulterer i at disse inaktiveres og dermed ikke kan beskytte cellene mot kreftutvikling.
Soppmiddelet vinclozolin påvirker kjønnscelleutviklingen i hannrotter noe som har vist blitt vist å ha sammenheng med endret DNA-metylering av flere gener. Denne effekten varte i tre generasjoner og er et eksempel på en såkalt transgenerasjonell epigenetisk effekt. Gravide mus som fôres med mat som inneholder bisfenol A, får avkom med endret DNA-metylering på en rekke gener som antas å ha sammenheng med den hormonhermende effekten til stoffet.
Beskyttende stoffer
Genistein (fra soya) kan motvirke negative effekter som sigarettrøyk og bisfenol A har på DNA-metylering. Den kan også aktivere tumorsuppressorgener ved å redusere DNA-metylering og endre kromatinstruktur. Folat (fra blant annet spinat og brokkoli) er viktig kilde til metylgrupper som trengs for å sikre riktig fosterutvikling. Sulforafan, som blant annet finnes i brokkoli, påvirker histonmetylering og DNA-metylering, og har vist å kunne redusere kreftutvikling.
Det finnes også legemidler som hindrer eller stimuler aktiviteten til enzymene som modifiserer DNA og histoner. Det forskes på om disse kan brukes i behandlingen av sykdommer som skyldes feil regulering av det epigenetiske maskineriet.
Tvillinger og aldring
Eneggede tvillinger er genetisk identiske, men kan være epigenetisk forskjellige. Ved å sammenligne eneggede tvillinger kan forskerne identifisere hvilke epigenetiske endringer som er viktige for utvikling av ulike sykdommer. Mange sykdommer har blitt knyttet til endringer i epigenetiske modifikasjoner, blant annet Alzheimer, schizofreni, astma og diabetes. Flere kreftformer er forbundet med metylering av tumorsuppressorgener og redusert metylering av proto-onkogener.
I differensierte celler er epigenomet relativt stabilt. Det viser seg likevel at genene samler opp metylgrupper etter hvert som vi eldes og på den måten danner en slags epigenetisk klokke. Forskere har klart å reversere aldringstegn hos mus ved å reprogrammere epigenetiske endringer på gener som er forbundet med aldring.
Epigenomikk
Summen av alle epigenetiske modifikasjoner på kromosomene kalles for epigenomet. En organisme har ett genom, men mange epigenomer, som varierer fra celletype til celletype.
Historikk
Evolusjonsbiologen Jean-Baptiste de Lamarck (1744–1829) er kjent for sin teori om at arter tilpasser seg miljøet og at disse miljøtilpassede, ervervede egenskapene overføres til neste generasjon. Denne teorien mistet anerkjennelse da Charles Darwins utviklingslære kom. I dag har oppdagelsen av epigenetikk igjen gjort deler av Lamarcks teori aktuell, selv om dette er kontroversielt.
Den britiske genetikeren Conrad Hal Waddington (1905–1975) er kjent som den første som introduserte begrepet epigenetikk som interaksjonen mellom gener og miljø som til sammen bestemmer hvordan en egenskap uttrykkes.
Den amerikanske cytogenetikeren Barbara McClintock (1902–1992) forsket på mais, og var den første som viste at genetisk identiske celler kunne ha forskjellig utseende som følge av varierende genuttrykk, og at disse forskjellene var arvelige og reversible.
Fra 2000-tallet skjedde det en revolusjon innen epigenetisk forskning. Blant annet ble mange av enzymene som er involvert i de epigenetiske prosessene oppdaget.