Acetylkolin var den første nevrotransmitteren som ble oppdaget. Den spiller en viktig rolle i det perifere nervesystemet, hvor den frigjøres av motoriske nevroner, og i det autonome nervesystemet. I sentralnervesystemet er acetylkolin spesielt viktig for oppmerksomhet, læring og hukommelse.
Oppbygning
Nevroner som produserer acetylkolin kalles kolinerge nevroner. Acetylkolin dannes fra kolin og acetylkoenzym A ved hjelp av enzymet kolin-acetyltransferase, som kun fins i kolinerge nevroner.
Nedbrytning
Etter frisetting og eventuell binding til reseptor, brytes acetylkolin ned til kolin og saltet av eddiksyre (acetat) av enzymet acetylkolinesterase (AchE) som fins i den synaptiske kløften. Kolin tas opp igjen presynaptisk i de nervecellene som skiller ut acetylkolin og gjenbrukes.
Virkning
Acetylkolin virker ved å binde seg til en av to hovedgrupper av reseptorer: nikotinreseptorer og muskarinreseptorer. Navnene kommer av at plantealkaloidene nikotin og muskarin kan imitere virkningene av acetylkolin. Det finnes i tillegg flere undergrupper av reseptorene. Nikotinreseptorene er såkalt ionotrope, som betyr at reseptoren er del av en ionekanal. Virkningen er derfor rask og gjør at cellen stimuleres (eksiteres). Muskarinreseptorer er metabotrope, som vil si at reseptoren virker indirekte på ionekanaler gjennom G-proteiner og ulike intracellulære signalveier. Virkningen er derfor mer langsom, og den kan være hemmende (inhibitorisk) eller stimulerende (eksitatorisk), avhengig av reseptortypen som påvirkes.
Rolle i sentralnervesystemet
I hjernen er det kolinerge nevroner blant annet i hjernebroen (pons), som sender aksoner til thalamus og retikulærsubstansen og påvirker deres rolle i forbindelse med REM-søvn. Kolinerge nevroner i nucleus basalis og omkringliggende kjerner i basale deler av hjernehalvdelen, sender aksoner til flere områder i hjernebarken, blant annet til hippocampus, som er viktig for oppmerksomhet og hukommelse. I tillegg har disse kjernene vist å påvirke emosjoner, atferd og autonome funksjoner.
I sentralnervesystemet påvirker kolinerge nevroner andre nevroner i mindre grad gjennom vanlige synapser, men frisetter acetylkolin i stedet fra varikositeter, som er en rad av oppsvumlinger av aksonet som inneholder vesikler med transmitterstoffet. Acetylkolinmolekylene spres så til nevronene i området rundt og binder til reseptorer som er finnes utenom synapsene. Dette er typisk for transmitterstoffer som har en mer modulerende virkning på andre nevroners eksitabilitet. Muskarinreseptorer er dominerende reseptorer for acetylkolin i sentralnervesystemet, men nikotinreseptorer spiller også en viktig rolle.
Rolle i det perifere nervesystemet
I det perifere nervesystemet er det acetylkolin som er nevrotransmitter i den motoriske endeplaten (nevromuskulære synapsen). Acetylkolin frisettes fra aksonterminalen til motoriske nevroner og binder til nikotinreseptorer på skjelettmuskelcellens membran. Dette stimulerer muskelcellen til å trekke seg sammen (kontrahere). Acetylkolin fins i alle autonome ganglier, der den frisettes fra både sympatiske og parasympatiske presynaptiske nevroner og binder til nikotinreseptorer på postsynaptiske nevroner. Postganglionære parasympatiske nevroner frigjør acetylkolin som binder til muskarinreseptorer i membranen til glatte muskelceller, hjertemuskelceller og kjertelceller. Acetylkolin er også en viktig eksitatorisk nevrotransmitter i det enteriske nervesystemet i mage-tarmkanalen.
I glatt muskulatur stimulerer acetylkolin til muskelsammentrekning. Dette øker muskelaktiviteten i mage-tarmkanalen (peristaltikk), blæretømming (i urinblære, galleblæren), og akkomodasjon og pupillsammentrekning i øyet. I hjertet vil binding av acetylkolin til reseptorer på hjertemuskelceller føre til redusert hjertefrekvensen og redusert pumpekraft. Acetylkolin øker kjertelsekresjon fra bukspyttkjertelen, spyttkjertlene og tårekjertlene. Det er dessuten acetylkolin som stimulerer svettesekresjon fra huden, men det er sympatiske nervefibre som innerverer svettekjertlene og frigjør nevrotransmitteren.
Betydning i sykdommer
Pasienter med Alzheimers sykdom har et uttalt cellesvinn blant annet i nucleus basalis, og en sterkt redusert mengde av enzymet kolin-acetyltransferase, som er nødvendig for dannelse av acetylkolin. Dette er antatt å være med på å forklare disse pasientenes reduserte kognitive funksjoner.
Myasthenia gravis er en sjelden autoimmun sykdom hvor det dannes antistoffer mot acetylkolinreseptorer i skjelettmuskulatur. Dette svekker overføringen av nerveimpulser til muskelen, fordi antistoffene blokkerer acetylkolinreseptorene eller bidrar til at reseptorene ødelegges. Resultatet er økt muskeltretthet og muskelsvakhet (myasteni) i muskulaturen som er rammet.
Parkinsons sykdom er kjennetegnet ved en redusert frigjøring av dopamin i basalgangliene. Der skal dopamin blant annet hemme frisetting av acetylkolin fra nerveceller i striatum. Resultatet av manglende dopamin er unormalt økt kolinerg aktivitet, noe som kan bidra til å forklare noen av symptomene ved denne sykdommen.
Legemidler som påvirker acetylkolin
Acetylkolinets virkninger kan både økes og dempes ved hjelp av legemidler. Dette kan bli nødvendig hvis det er for lite eller for mye acetylkolinaktivitet, noe som forstyrrer impulsoverføringen fra nerve til muskel. Er acetylkolineffekten svekket, opptrer muskelsvakhet; er den økt, blir resultatet økt muskelspenning eller krampe (spastisitet).
Antikolinerge midler virker ved å hemme virkningen av acetylkolin på muskarinreseptorer. Dette kan blant annet føre til avslapning av glatt muskulatur i lungene, tarmen, og urinblæren. Disse midlene brukes i behandling av obstruktive lungesykdommer som astma og kols, for å motvirke kramper i fordøyelseskanalen eller i behandling av urinlekkasje. Atropin er et antikolinerg middel som blant annet brukes i øyedråper for å diagnostisere øyesykdommer.
Kolinesterasehemmere er legemidler som hemmer enzymet acetylkolinesterase. Ved å hindre nedbrytning av acetylkolin øker nivået av nevrotransmitteren i kroppen, og effektene av den forsterkes. Disse legemidlene kan brukes i behandling av Alzheimers sykdom, grønn stær og myasthenia gravis.
Botulinumtoksin er et svært potent giftstoff som produseres av bakterien Clostridium botulinum. Det binder seg til kolinerge nervefibre og hindrer frisettingen av acetylkolin. I små doser brukes legemidlet Botox i behandlingen av muskelkramper, for eksempel i øyelokk, i ansikts- og halsmuskulaturen og ved spastisitet hos barn med cerebral parese. Botox kan også brukes ved behandling av unormalt høy svetteproduksjon (hyperhidrose), og er et behandlingsalternativ ved kronisk migrene. I kosmetisk sammenheng brukes Botox for å glatte ut rynker i ansiktet.