Idi na sadržaj

Koštanomorfogenetski protein 4

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
(Preusmjereno sa BMP4)
Koštanomorfogenetski protein 4
Identifikatori
AliasiBMP4
Vanjski ID-jeviOMIM: 112262 MGI: 88180 HomoloGene: 7247 GeneCards: BMP4
Lokacija gena (miš)
Hromosom 14 (miš)
Hrom.Hromosom 14 (miš)[1]
Hromosom 14 (miš)
Genomska lokacija za Koštanomorfogenetski protein 4
Genomska lokacija za Koštanomorfogenetski protein 4
Bend14 C1|14 23.95 cMPočetak46,620,977 bp[1]
Kraj46,628,126 bp[1]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija heparin binding
cytokine activity
co-receptor binding
transforming growth factor beta receptor binding
growth factor activity
BMP receptor binding
GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
chemoattractant activity
Ćelijska komponenta extracellular region
Vanćelijsko
endoplasmic reticulum lumen
Biološki proces embryonic skeletal system morphogenesis
negative regulation of T cell differentiation in thymus
germ cell development
skeletal system development
mesenchymal cell differentiation involved in renal system development
cardiac septum development
ureteric bud development
positive regulation of protein phosphorylation
renal system process
positive regulation of endothelial cell differentiation
negative regulation of immature T cell proliferation in thymus
bud elongation involved in lung branching
tendon cell differentiation
anatomical structure formation involved in morphogenesis
ureter epithelial cell differentiation
negative regulation of cell cycle
mesenchymal to epithelial transition involved in metanephros morphogenesis
trachea development
post-embryonic development
monocyte differentiation
specification of ureteric bud anterior/posterior symmetry by BMP signaling pathway
blood vessel endothelial cell proliferation involved in sprouting angiogenesis
BMP signaling pathway involved in renal system segmentation
cranial suture morphogenesis
mesonephros development
odontogenesis of dentin-containing tooth
telencephalon regionalization
negative regulation of chondrocyte differentiation
blood vessel development
negative regulation of mitotic nuclear division
Angiogeneza
prostate gland morphogenesis
positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade
smooth muscle tissue development
BMP signaling pathway involved in heart induction
negative regulation of epithelial cell proliferation
tissue development
metanephric collecting duct development
inner ear receptor cell differentiation
mesodermal cell fate determination
metanephros development
type B pancreatic cell development
regulation of pathway-restricted SMAD protein phosphorylation
negative regulation of cell population proliferation
steroid hormone mediated signaling pathway
mammary gland formation
positive regulation of collagen biosynthetic process
renal system development
negative regulation of myoblast differentiation
cell fate commitment
common-partner SMAD protein phosphorylation
glomerular visceral epithelial cell development
SMAD protein signal transduction
ossification
Nefrogeneza
lung development
ureter smooth muscle cell differentiation
embryonic digit morphogenesis
epithelial-mesenchymal cell signaling
negative regulation of thymocyte apoptotic process
mesenchymal cell differentiation involved in kidney development
negative regulation of cell death
regulation of odontogenesis of dentin-containing tooth
BMP signaling pathway involved in ureter morphogenesis
mesenchymal cell proliferation involved in ureteric bud development
smooth muscle cell differentiation
lymphoid progenitor cell differentiation
epithelium development
GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated
deltoid tuberosity development
negative regulation of prostatic bud formation
heart development
telencephalon development
branching involved in ureteric bud morphogenesis
positive regulation of kidney development
cartilage development
embryonic limb morphogenesis
negative regulation of MAP kinase activity
positive regulation of cartilage development
lens induction in camera-type eye
positive regulation of neuron differentiation
branching involved in prostate gland morphogenesis
regulation of protein import into nucleus
positive regulation of cell differentiation
erythrocyte differentiation
Ježev signalni put
camera-type eye development
secondary heart field specification
negative regulation of phosphorylation
regulation of smooth muscle cell differentiation
regulation of cell fate commitment
regulation of branching involved in prostate gland morphogenesis
Ćelijska diferencijacija
positive regulation of branching involved in lung morphogenesis
chondrocyte differentiation
regulation of cartilage development
organ induction
positive regulation of epithelial cell proliferation
epithelial cell proliferation involved in lung morphogenesis
negative regulation of cell proliferation involved in heart morphogenesis
negative regulation of apoptotic process
positive regulation of ossification
endochondral ossification
regulation of smooth muscle cell proliferation
regulation of morphogenesis of a branching structure
BMP signaling pathway
macrophage differentiation
negative regulation of metanephric comma-shaped body morphogenesis
embryonic skeletal system development
mesenchymal cell proliferation involved in ureter development
osteoblast differentiation
hematopoietic progenitor cell differentiation
positive regulation of BMP signaling pathway
Regulacija ekspresije gena
embryonic cranial skeleton morphogenesis
dorsal/ventral neural tube patterning
lung alveolus development
positive regulation of protein binding
anterior/posterior axis specification
GO:0045996 negative regulation of transcription, DNA-templated
positive regulation of epidermal cell differentiation
branching morphogenesis of an epithelial tube
trachea formation
specification of animal organ position
negative regulation of glomerular mesangial cell proliferation
positive regulation of smooth muscle cell proliferation
intermediate mesodermal cell differentiation
pulmonary artery endothelial tube morphogenesis
pituitary gland development
positive regulation of cell death
lung morphogenesis
positive regulation of endothelial cell proliferation
bud dilation involved in lung branching
positive regulation of cardiac muscle fiber development
negative regulation of striated muscle tissue development
positive regulation of cell migration
negative regulation of branch elongation involved in ureteric bud branching by BMP signaling pathway
BMP signaling pathway involved in nephric duct formation
positive regulation of pathway-restricted SMAD protein phosphorylation
negative regulation of mesenchymal cell proliferation involved in ureter development
mesoderm formation
cellular response to growth factor stimulus
glomerular capillary formation
bronchus development
positive regulation of endothelial cell migration
multicellular organism development
negative regulation of metanephric S-shaped body morphogenesis
neural tube closure
vasculature development
embryonic morphogenesis
protein localization to nucleus
positive regulation of apoptotic process
embryonic skeletal joint morphogenesis
regulation of cell differentiation
negative regulation of branching involved in ureteric bud morphogenesis
mesodermal cell differentiation
neuron fate commitment
forebrain development
cloacal septation
bone development
camera-type eye morphogenesis
positive regulation of SMAD protein signal transduction
negative regulation of glomerulus development
embryonic hindlimb morphogenesis
positive chemotaxis
outflow tract morphogenesis
odontogenesis
GO:1901227 negative regulation of transcription by RNA polymerase II
epithelial to mesenchymal transition involved in endocardial cushion formation
cardiac jelly development
cellular response to BMP stimulus
positive regulation of osteoblast differentiation
epithelial tube branching involved in lung morphogenesis
cardiac muscle cell differentiation
apoptotic process involved in endocardial cushion morphogenesis
muscular septum morphogenesis
GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II
positive regulation of bone mineralization
cardiac right ventricle morphogenesis
outflow tract septum morphogenesis
membranous septum morphogenesis
aortic valve morphogenesis
pulmonary valve morphogenesis
endocardial cushion development
endoderm development
coronary vasculature development
BMP signaling pathway involved in heart development
pharyngeal arch artery morphogenesis
positive regulation of cell proliferation involved in outflow tract morphogenesis
negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway
regulation of pri-miRNA transcription by RNA polymerase II
positive regulation of production of miRNAs involved in gene silencing by miRNA
Posttranslacione modifikacije
GO:1901313 positive regulation of gene expression
positive regulation of epithelial to mesenchymal transition
positive regulation of cardiac neural crest cell migration involved in outflow tract morphogenesis
regulation of signaling receptor activity
positive regulation of cell population proliferation
negative regulation of gene expression
negative regulation of pri-miRNA transcription by RNA polymerase II
regulation of apoptotic process
regulation of MAPK cascade
cell development
growth
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_001202
NM_130850
NM_130851

NM_007554
NM_001316360

RefSeq (bjelančevina)
NP_001193
NP_570911
NP_001334841
NP_001334842
NP_001334843

NP_001334844
NP_001334845
NP_001334846
NP_570912

NP_001303289
NP_031580

Lokacija (UCSC)n/aChr 14: 46.62 – 46.63 Mb
PubMed pretraga[2][3]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Koštanomorfogenetski protein 4 jest protein koji je kod ljudi kodiran genom BMP4 sa hromosoma 14, sekvenca 14q22-q23.[4][5]

Otkriće

[uredi | uredi izvor]

Koštanomorfogenetski proteini su prvobitno identifikovani sposobnošću demineralizovanog ekstrakta kostiju da indukuje endohrskavičnu osteogenezu in vivo na vanskeletnom mjestu.

Aminokiselinska sekvenca

[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je aminokiselina, a molekulska težina Da.[5]

1020304050
MIPGNRMLMVVLLCQVLLGGASHASLIPETGKKKVAEIQGHAGGRRSGQS
HELLRDFEATLLQMFGLRRRPQPSKSAVIPDYMRDLYRLQSGEEEEEQIH
STGLEYPERPASRANTVRSFHHEEHLENIPGTSENSAFRFLFNLSSIPEN
EVISSAELRLFREQVDQGPDWERGFHRINIYEVMKPPAEVVPGHLITRLL
DTRLVHHNVTRWETFDVSPAVLRWTREKQPNYGLAIEVTHLHQTRTHQGQ
HVRISRSLPQGSGNWAQLRPLLVTFGHDGRGHALTRRRRAKRSPKHHSQR
ARKKNKNCRRHSLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYQAFYCHGDCPFPLADHLN
STNHAIVQTLVNSVNSSIPKACCVPTELSAISMLYLDEYDKVVLKNYQEM
VVEGCGCR

Struktura proteina

[uredi | uredi izvor]

Dajući aktivni karboksi-terminalni peptid od 116 ostataka, ljudski BMP4 se inicijalno sintetizira kao preprotein od 40% ostatka koji se cijepa nakon translacije. BMP4 ima sedam ostataka koji su konzervirani i glikozilirani.[6] Monomeri se drže disulfidnim mostovima i tri para cisteinskih aminokiselina. Ova konformacija naziva se "cistinski čvor". BMP4 može formirati homodimere ili heterodimere sa sličnim BMPS. Jedan primjer za to je BMP7. Ova sposobnost stvaranja homodimera ili heterodimera daje mogućnost veće osteoinduktivne aktivnosti nego samog BMP4.[7] Još se ne zna mnogo o tome kako BMPS stupa u interakciju sa vanćelijskim matriksom. Isto tako, malo se zna o putevima koji zatim razgrađuju BMP4.

BMP4 put transdukcije signala. BMP4 koristi puteve transdukcije Smad i MAPK signala, kako bi izmijenio transkripciju svojih ciljnih gena.

Funkcija

[uredi | uredi izvor]

BMP4 je član porodice koštanomorfogenetskih proteina koja je dio natporodice transformirajućih faktora rasta-beta. Natporodica uključuje velike porodice faktora rasta i diferencijacije. BMP4 je evolucijski visoko konzerviran. Nalazi u ranom embrionskom razvoju u ventralnoj marginalnoj zoni i u očima, srčanoj krvi i ušnoj vezikuli.[8]

BMP4 također ograničava stepen do kojeg dolazi do nervne diferencijacije u embrionima ksenopusa izazivanjem epiderme. Mogu pomoći u indukciji bočnih karakteristika u somitima. Somiti su potrebni za razvoj struktura kao što su mišići udova. BMP4 pomaže u oblikovanju glave u razvoju iako izaziva apoptoze ćelija nerevnog grebena ćelije; ovo se dešava u zadnjem mozgu.[9]

Kod odraslih, BMP4 je važan za neurogenezu (tj. stvaranje novih neurona) koja se javlja tokom života u dvije neurogene niše mozga, dentatni girus hipokampusa i subventrikulskoj zoni (SVZ) uz bočne komore. U ovim nišama, novi neuroni se kontinuirano stvaraju iz matičnih ćelija. U stvari, pokazalo se da u dentatnom girusu BMP4 održava nervne matične ćelije u mirovanju, čime se sprečava iscrpljivanje pula matičnih ćelija.[10] U SVZ, BMP posredovana signalizacija putem Smad4 je potrebna za pokretanje neurogeneze iz odraslih nervnih matičnih ćelija i potiskivanje alternativne sudbine oligodendrogliogeneze.[11] Štaviše, pokazalo se da u SVZ BMP4 ima diferencijativni učinak, jer sprečava defekt terminalne diferencijacije u SVZ neurosferama gdje je deletira gen Tis21/BTG2 –x potreban za terminalnu diferencijaciju.[12] Tis21 is a positive regulator of BMP4 expression in the SVZ.[12]

BMP4 je važan za metabolizam kostiju i hrskavice. BMP4 signalizacija je pronađena u formiranju ranih mezodermnih i zametnih ćelija. Regulacija pupoljaka ekstremiteta i razvoj pluća, jetre, zuba i mezenhimskih ćelija lica su druge važne funkcije koje se pripisuju signalizaciji BMP4-a.[13] Na formiranje prstiju utiče BMP4, zajedno sa drugim BMP signalima. Interdigitalni mezenhim pokazuje BMP4, koji sprečava apoptozu regije.[14] Formiranje zuba se oslanja na ekspresiju BMP4, koja indukuje Msx 1 i 2. Ovi faktori transkripcije pretvaraju formirani zub da postane i sjekutić.

BMP4 također ima važnu ulogu u masnom tkivu: neophodan je za adipogenezu bijelog masnog tkiva i promovira diferencijaciju adipocita.[15] Osim toga, važan je i za smeđu mast, gdje indukuje UCP1, povezan sa termogenezom bez drhtanja.[15]

Izlučivanje BMP4 pomaže u diferencijaciji pupoljka uretera u mokraćovod.[16]

BMP4 antagonizira tkivo organizatora i eksprimira se u ranom razvoju u tkivu ektoderma i mezoderma. Nakon gastrulacije, transkripcija BMP4 je ograničena na ventrolateralnu marginalnu zonu, zbog inhibicije sa dorzalne strane embriona u razvoju. BMP4 pomaže u ventralizaciji mezoderma, koji vodi formiranje dorzalno-ventralne ose. U rodu Xenopus, za BMP4 otkriveno je da pomaže u formiranju krvi i krvnih ostrva.[17]

BMP4, prvobitno eksprimiran u epidermi, tokom formiranja nervne cijevi, nalazi se u krovnoj ploči. Gradijent BMP signalizacije nalazi se u suprotnosti sa gradijentom zvučnog ježa. Ova ekspresija BMP4 oblikuje dorzalne neurone.[18]

BMP4, zajedno sa FGF2, promoviše diferencijaciju matičnih ćelija u mezodermne linije. Nakon diferencijacije, ćelije tretirane BMP4 i FGF2 općenito proizvode veće količine osteogene i hondorgene diferencijacije nego netretirane matične ćelije.[19] Također, u kombinaciji sa FGF2 može proizvesti progenitorne ćelije štitne žlijezde iz pluripotentnih matičnih ćelija kod miševa i ljudi.[20]

Pokazalo se da BMP4 indukuje ekspresiju gena porodice Msx, za koju se vjeruje da je dio formiranja hrskavice iz somitskog mezoderma.[21]

BMP4, parakrini faktor rasta, pronađen je kod pacovskih jajnika. BMP4, zajedno sa BMP7, reguliše rani razvoj folikula jajnika i prelazak iz primordijalnog u primarni folikul. Osim toga, pokazalo se da inhibicija BMP4 antitijelima smanjuje ukupnu veličinu jajnika. Ovi rezultati pokazuju da BMP4 može pomoći u preživljavanju i prevenciji apoptoze kod oocita.[13]

Kod ptica pokazalo se da BMP4 utiče na veličinu kljuna Darwinove zebe. Male količine BMP4 su u korelaciji sa niskom dubinom i širinom kljuna. Suprotno tome, visoka ekspresija BMP4 stvara veliku dubinu i širinu kljuna. Genetička regulacija BMP4 pruža osnovu za prirodnu selekciju u ptičjim kljunovima.[22]

Inhibicija

[uredi | uredi izvor]

Inhibicija BMP4 signala (putem hordina, nogina ili folistatina) uzrokuje da se ektoderm diferencira u nervnu ploču. Ako ove ćelije takođe primaju signale od FGF, one će se diferencirati u kičmenu moždinu; u nedostatku FGF ćelije postaju moždano tkivo.

Dok prekomjerna ekspresija BMP4 može dovesti do ventralizacije, inhibicija s dominantnim negativnim uticajem može rezultirati potpunom dorzalizacijom embrija ili formiranjem dvije osovine.[23]

Važno je napomenuti da su miševi kod kojih je BMP4 inaktiviran obično uginuli tokom gastrulacija. Smatra se da bi inaktivacija ljudskog BMP4 vjerovatno imala isti efekat. Međutim, mutacije koje su suptilne kod ljudi mogu imati i suptilne fenotipske efekte.

Izoforme

[uredi | uredi izvor]

Opisana je alternativna preradaalternativno u 5' neprevedenom regionu ovog gena i opisane su tri varijante transkripta, od kojih sve kodiraju identičan protein.[24]

Molekulski mehanizmi

[uredi | uredi izvor]

BMP4, kao član porodice transformirajućih faktora rasta-β (TGF-β), vezuje se za dva različita tipa receptora serin-treonin kinaze, poznatih kao BMPR1 i BMPR2.[25] Dolazi do prijenosa signala preko ovih receptora putem Smad-a i mapiraju kinazne puteve da bi izvršili transkripciju svojih ciljnih gena. Da bi došlo do transdukcije signala, oba receptora moraju biti funkcionalna. BMP se može vezati za BMPR2 bez BMPR1; međutim afinitet se značajno povećava u prisustvu oba receptora. BMPR1 je transfosforiliran preko BMPR2 koji indukuje nizvodnu signalizaciju unutar ćelije, utičući na transkripciju.[25]

Signalni put Smad

[uredi | uredi izvor]

Za transdukciju signala, receptori porodice TGF-β najčešće koriste Smadov signalni put.[25] Tip 2 receptora odgovorni su za aktiviranje tipa 1 receptora, gdje njihova funkcija uključuje fosforilacije R-Smada (Smad-1, Smad-5, Smad-8). Nakon fosforilacije, javlja se formiranje R-SMAD kompleksa u sprezi sa zajedničkim partnerom Smad (ko-Smad), gdje migrira u nukleus. Signalizacija ovog puta regulirana je malim molekulskim inhibitorom, poznatim kao doruzomorfin koji sprječava nizvodne efekte R-smada.[25]

Mapa signalnih kinaznih puteva (MAPK)

[uredi | uredi izvor]

Mitogenom aktivirane proteinske kinaze (MAPK) prolaze kroz fosforilaciju putem signalne kaskade, gdje MAPKKK fosforilira i aktivira MAPKK i MAPKK fosforilira i aktivira MAPK, što zatim inducira unutarćelijski odgovor.[26] Aktivacija MAPKKK je putem interakcije uglavnom GTPaza ili druge grupe proteinskih kinaza. TGF-β receptori induciraju MAPK signalne puteve ERK, JNK i p38.[26] Poznato je da BMP4 aktivira ERK, JNK i p38 MAPK signalne puteve, dok je otkriveno da djeluje nezavisno od Smad puteva signalizacije, uglavnom su aktivni u sprezi sa Smadom.[27] Aktivacija ERK i JNK puteva djeluje na fosforilaciju Smada i stoga reguliše njegovu aktivaciju. Pored toga, MAPK putevi mogu biti u mogućnosti da direktno utiču na transkripcijske faktore u interakciji sa Smadom, preko JNK ili p38 supstrata koji indukuje konvergenciju dva signalna puta. Zapaženo je da se ova konvergencija uglavnom sastoji od kooperativnog ponašanja; međutim, postoje dokazi koji ukazuju na to da se oni ponekad mogu međusobno suprotstaviti. Nadalje, ravnoteža koja postoji između direktne aktivacije ovih signalnih puteva ima značajan utjecaj na TGF-β inducirane ćelijske odgovore.[27]

Generiranje matičnih ćelija trofoblasta iz kunićevih embrionske matične ćelije sa BMP4-pone.0017124.s005

Klinički značaj

[uredi | uredi izvor]

Povećanje ekspresije BMP4 povezano je sa raznim bolestima kostiju, uključujući nasljedni poremećaj fibrodysplasia ossificans progressiva.[28] Postoje jaki dokazi iz studija sekvenciranja gena kandidata uključenih u rascjep da mutacije u genu koštanomorfogenetskog proteina 4 (BMP4) mogu biti povezane u patogenezi rascjepa usne i/ili nepca.[29]

Razvoj očiju

[uredi | uredi izvor]

Oči su neophodne organizmima, posebno kopnenim kičmenjacima, da posmatraju plijen i prepreke; ovo je ključno za njihov opstanak. Formiranje očiju počinje kao očne vezikule i sočiva izvedena iz neuroektoderma. Poznato je da koštanomorfogenetski proteini stimulišu formiranje očnih sočiva.

Tokom ranog razvoja očiju, formiranje očnih vezikula je bitno kod miševa i BMP4 je snažno izražen u očnoj vezikuli i slabo u okolnom mezenhimu i površinskom ektodermu. Ovaj koncentracijski gradijent BMP4 u očnoj vezikuli je kritičan za indukciju sočiva. Dr. Furuta i dr. Hogan otkrili su da ako se laserski inducira mutacija na embrionima miševa nastaje BMP4 homozigotna nulta mutacija, zbog koje ovaj embrion neće razviti sočivo. Također su uradili in situ hibridizacija gena BMP4, pokazujući zelenu boju i Sox2 gen u crvenoj za koji su mislili da je također uključen u formiranje sočiva. Nakon što su izvršili ove dvije in situ hibridizacije u embrionima miševa, otkrili su da se i zelena i crvena boja nalaze u optičkoj vezikuli mišjih embriona. Ovo je pokazalo da su BMP4 i Sox2 eksprimirani na pravom mjestu u pravo vrijeme očnih vezikula i dokazuju da imaju neke bitne funkcije za indukciju sočiva. Nadalje, izvršili su naknadni eksperiment ubrizgavanjem BMP4 u BMP4 homozigotni mutantni embrioni i spasili formiranje sočiva. Ovo ukazuje da je BMP4 definitivno potreban za formiranje sočiva. Međutim, također su otkrili da se neki od mutiranih miševa ne mogu spasiti. Kasnije su otkrili da tim mutantima nedostaje Msx 2 koji se aktivira BMP4. Mehanizam koji su predvidjeli bio je da će BMP4 aktivirati Msx 2 u očnoj vezikuli i da su zajednička kombinacija koncentracije BMP4 i Msx2 i aktivni Sox2 i Sox2 neophodni za diferencijaciju sočiva.[30]

Injection of Noggin into lens fiber cells in mice significantly reduces the BMP4 proteins in the cells. This indicates that Noggin is sufficient to inhibit the production of BMP4. Moreover, another inhibitor protein, Alk6 was found that blocked the BMP4 from activating the Msx2 which stopped lens differentiation .[31] However, there are still a lot of unknown about the mechanism of inhibition on BMP4 and downstream regulation of Sox2. In the future, researchers are aiming to find out a more complete pathway of whole eye development and hoping one day, they can find a way to cure some genetic caused eye diseases.

Gubitak kose

[uredi | uredi izvor]

Gubitak kose/dlake, poznat kao alopecija uzrokovan je promjenom morfologije folikula dlake i njenim ciklusom na abnormalan način.[32] Ciklusi folikula dlake su ciklusi rasta, ili anagen, regresije ili katagen, i mirovanja ili telogen.[33] Kod sisara, recipročne epitelne i mezenhimske interakcije kontrolišu razvoj dlake. Geni kao što su BMP4 i BMP2 su oba aktivni unutar dlakinih prekursora. Konkretno, BMP4 nalazi se u dermnoj papili. BMP4 je dio signalne mreže koja kontrolira razvoj kose. Potreban je za indukciju biohemijskih puteva i signalizaciju za regulaciju diferencijacije osovine dlake u anagenom dlakinom folikulu. Ovo se postiže kontrolom ekspresije transkripcijskih faktora koji regulišu diferencijaciju dlaka. Međutim, još uvijek je nejasno gdje BMP djeluju unutar genetičke mreže. Signalizacija bmp4 može potencijalno kontrolirati ekspresiju terminalnih diferencijacijskih molekula kao što su keratini. Pokazalo se da i drugi regulatori kontrolišu razvoj dlakinog folikula. HOXC13 i FOXN1 smatraju se važnim regulatorima jer eksperimenti s gubitkom funkcije pokazuju narušenu diferencijaciju osovine dlake koja ne ometa formiranje folikula dlake.[34]

Kada se BMP4 eksprimira ektopijski, kod transgenih miševa inhibira se vanjska ovojnica korijena dlakinog folikula (ORS) i proliferacija ćelijskog matriksa. BMP4 takođe aktivira ekspresije gena za dlakin keratin, napominjući da je BMP4 važan u diferencijaciji vlasi. Nogin, poznati inhibitor BMP4, nalazi se u ćelijama dlakinog matriksa. Drugi važni faktori koje treba uzeti u obzir u razvoju dlake su ekspresija Shh (sonični jež), BMP7, BMP2, WNT i β-katenin jer su oni potrebni u ranoj fazi morfogeneze.[35]

Ostali geni koji mogu inhibirati BMP4 ili stupiti u interakciju s BMP4 su nogin, folistatin i gremlin, koji su svi eksprimirani u folikulima dlake u razvoju.[36] Kod miševa kod kojih nedostaje nogin, ima manje dlakinih folikula nego kod normalnog miša i razvoj folikula je inhibiran. U kokošijim embrionima pokazano je da ektopijsko eksprimirani nogin proizvodi uvećane folikule, a BMP4 signalizacija pokazuje potisnutu sudbinu plakoda u obližnjim ćelijama.[7] Tokom eksperimenata in vivo, pokazalo se da nogin je također indukuje rast dlaka na postneonatusnoj koži.[37]

BMP4 je važna komponenta bioloških puteva koji su uključivali regulaciju diferencijacije osovine dlake unutar anagenog dlakinog folikula. Najjači nivoi ekspresiranog BMP4 nalaze se unutar medule, ćelija dlake, distalnog matriksa dlake i potencijalnih prekursora kutikula. Dva glavna načina koji BMP4 inhibiraju ekspresiju dlake su ograničavanje ekspresije faktora rasta u matriksu dlake i antagonizam između signalizacije rasta i diferencijacije.[35]

Putevi koji regulišu formiranje folikula dlake i rast dlake ključni su u razvoju terapijskih metoda za stanja opadanja kose. Takva stanja uključuju razvoj novih folikula, promjenu oblika karakteristika postojećih folikula i promjenu rasta dlake u postojećim dlakinim folikulima. Nadalje, BMP4 i put kroz koji djeluje mogu pružiti terapeutske ciljeve za prevenciju gubitka kose.[33]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021835 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ van den Wijngaard A, Weghuis DO, Boersma CJ, van Zoelen EJ, Geurts van Kessel A, Olijve W (novembar 1995). "Fine mapping of the human bone morphogenetic protein-4 gene (BMP4) to chromosome 14q22-q23 by in situ hybridization". Genomics. 27 (3): 559–60. doi:10.1006/geno.1995.1096. hdl:2066/22049. PMID 7558046.
  5. ^ a b Oida S, Iimura T, Maruoka Y, Takeda K, Sasaki S (novembar 1995). "Cloning and sequence of bone morphogenetic protein 4 (BMP-4) from a human placental cDNA library". DNA Seq. 5 (5): 273–5. doi:10.3109/10425179509030980. PMID 7579580.
  6. ^ Aono A, Hazama M, Notoya K, Taketomi S, Yamasaki H, Tsukuda R, Sasaki S, Fujisawa Y (maj 1995). "Potent ectopic bone-inducing activity of bone morphogenetic protein-4/7 heterodimer". Biochem. Biophys. Res. Commun. 210 (3): 670–7. doi:10.1006/bbrc.1995.1712. PMID 7763240.
  7. ^ a b Botchkarev VA, Botchkareva NV, Roth W, Nakamura M, Chen LH, Herzog W, Lindner G, McMahon JA, Peters C, Lauster R, McMahon AP, Paus R (juli 1999). "Noggin is a mesenchymally derived stimulator of hair-follicle induction". Nat. Cell Biol. 1 (3): 158–64. doi:10.1038/11078. PMID 10559902. S2CID 8777441.
  8. ^ Knöchel S, Dillinger K, Köster M, Knöchel W (novembar 2001). "Structure and expression of Xenopus tropicalis BMP-2 and BMP-4 genes". Mech. Dev. 109 (1): 79–82. doi:10.1016/S0925-4773(01)00506-8. PMID 11677055. S2CID 792305.
  9. ^ Graham et al., 1994
  10. ^ Mira H, Andreu Z, Suh H, Lie DC, Jessberger S, Consiglio A, San Emeterio J, Hortigüela R, Marqués-Torrejón MA, Nakashima K, Colak D, Götz M, Fariñas I, Gage FH (2010). "Signaling through BMPR-IA regulates quiescence and long-term activity of neural stem cells in the adult hippocampus". Cell Stem Cell. 7 (1): 78–89. doi:10.1016/j.stem.2010.04.016. PMID 20621052.
  11. ^ Colak D, Mori T, Brill MS, Pfeifer A, Falk S, Deng C, Monteiro R, Mummery C, Sommer L, Götz M (2008). "Adult neurogenesis requires Smad4-mediated bone morphogenic protein signaling in stem cells". The Journal of Neuroscience. 28 (2): 434–446. doi:10.1523/JNEUROSCI.4374-07.2008. PMC 6670509. PMID 18184786.
  12. ^ a b Farioli-Vecchioli S, Ceccarelli M, Saraulli D, Micheli L, Cannas S, D'Alessandro F, Scardigli R, Leonardi L, Cinà I, Costanzi M, Mattera A, Cestari V, Tirone F (2014). "Tis21 is required for adult neurogenesis in the subventricular zone and for olfactory behavior regulating cyclins, BMP4, Hes1/5 and Ids". Front Cell Neurosci. 8: 98. doi:10.3389/fncel.2014.00098. PMC 3977348. PMID 24744701.
  13. ^ a b Nilsson EE, Skinner MK (oktobar 2003). "Bone morphogenetic protein-4 acts as an ovarian follicle survival factor and promotes primordial follicle development". Biol. Reprod. 69 (4): 1265–72. doi:10.1095/biolreprod.103.018671. PMID 12801979. S2CID 2141586.
  14. ^ Arteaga-Solis E, Gayraud B, Lee SY, Shum L, Sakai L, Ramirez F (juli 2001). "Regulation of limb patterning by extracellular microfibrils". J. Cell Biol. 154 (2): 275–81. doi:10.1083/jcb.200105046. PMC 2150751. PMID 11470817.
  15. ^ a b Blázquez-Medela AM, Jumabay M, Boström KI (maj 2019). "Beyond the bone: Bone morphogenetic protein signaling in adipose tissue". Obesity Reviews. 20 (5): 648–658. doi:10.1111/obr.12822. PMC 6447448. PMID 30609449.
  16. ^ Miyazaki Y, Oshima K, Fogo A, Ichikawa I (mart 2003). "Evidence that bone morphogenetic protein 4 has multiple biological functions during kidney and urinary tract development". Kidney Int. 63 (3): 835–44. doi:10.1046/j.1523-1755.2003.00834.x. PMID 12631064.
  17. ^ Hemmati-Brivanlou A, Thomsen GH (1995). "Ventral mesodermal patterning in Xenopus embryos: expression patterns and activities of BMP-2 and BMP-4". Dev. Genet. 17 (1): 78–89. doi:10.1002/dvg.1020170109. PMID 7554498.
  18. ^ Selleck MA, García-Castro MI, Artinger KB, Bronner-Fraser M (decembar 1998). "Effects of Shh and Noggin on neural crest formation demonstrate that BMP is required in the neural tube but not ectoderm". Development. 125 (24): 4919–30. doi:10.1242/dev.125.24.4919. PMID 9811576. Arhivirano s originala, 20. 5. 2022. Pristupljeno 16. 3. 2022.
  19. ^ Lee TJ, Jang J, Kang S, Jin M, Shin H, Kim DW, Kim BS (januar 2013). "Enhancement of osteogenic and chondrogenic differentiation of human embryonic stem cells by mesodermal lineage induction with BMP-4 and FGF2 treatment". Biochem. Biophys. Res. Commun. 430 (2): 793–7. doi:10.1016/j.bbrc.2012.11.067. PMID 23206696.
  20. ^ Kurmann AA, Serra M, Hawkins F, Rankin SA, Mori M, Astapova I, Ullas S, Lin S, Bilodeau M, Rossant J, Jean JC, Ikonomou L, Deterding RR, Shannon JM, Zorn AM, Hollenberg AN, Kotton DN (novembar 2015). "Regeneration of Thyroid Function by Transplantation of Differentiated Pluripotent Stem Cells". Cell Stem Cell (jezik: engleski). 17 (5): 527–42. doi:10.1016/j.stem.2015.09.004. PMC 4666682. PMID 26593959.
  21. ^ Watanabe Y, Le Douarin NM (juni 1996). "A role for BMP-4 in the development of subcutaneous cartilage". Mech. Dev. 57 (1): 69–78. doi:10.1016/0925-4773(96)00534-5. PMID 8817454. S2CID 16858412.
  22. ^ Abzhanov A, Protas M, Grant BR, Grant PR, Tabin CJ (septembar 2004). "Bmp4 and morphological variation of beaks in Darwin's finches". Science. 305 (5689): 1462–5. Bibcode:2004Sci...305.1462A. doi:10.1126/science.1098095. PMID 15353802. S2CID 17226774.
  23. ^ Metz A, Knöchel S, Büchler P, Köster M, Knöchel W (juni 1998). "Structural and functional analysis of the BMP-4 promoter in early embryos of Xenopus laevis". Mech. Dev. 74 (1–2): 29–39. doi:10.1016/S0925-4773(98)00059-8. PMID 9651472. S2CID 14496024.
  24. ^ "Entrez Gene: BMP4 bone morphogenetic protein 4".
  25. ^ a b c d Miyazono K, Kamiya Y, Morikawa M (januar 2010). "Bone morphogenetic protein receptors and signal transduction". J. Biochem. 147 (1): 35–51. doi:10.1093/jb/mvp148. PMID 19762341.
  26. ^ a b Cell Signaling Technology, Inc. "Mitogen-Activated Protein Kinase Cascades". Pristupljeno 17. 11. 2012.
  27. ^ a b Derynck R, Zhang YE (oktobar 2003). "Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signaling". Nature. 425 (6958): 577–84. Bibcode:2003Natur.425..577D. doi:10.1038/nature02006. PMID 14534577. S2CID 4419607.
  28. ^ Kan L, Hu M, Gomes WA, Kessler JA (oktobar 2004). "Transgenic Mice Overexpressing BMP4 Develop a Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)-Like Phenotype". Am. J. Pathol. 165 (4): 1107–15. doi:10.1016/S0002-9440(10)63372-X. PMC 1618644. PMID 15466378.
  29. ^ Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC (mart 2011). "Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences". Nat. Rev. Genet. 12 (3): 167–78. doi:10.1038/nrg2933. PMC 3086810. PMID 21331089.
  30. ^ Furuta Y, Hogan BL (decembar 1998). "BMP4 is essential for lens induction in the mouse embryo". Genes Dev. 12 (23): 3764–75. doi:10.1101/gad.12.23.3764. PMC 317259. PMID 9851982.
  31. ^ Faber SC, Robinson ML, Makarenkova HP, Lang RA (august 2002). "Bmp signaling is required for development of primary lens fiber cells". Development. 129 (15): 3727–37. doi:10.1242/dev.129.15.3727. PMID 12117821.
  32. ^ Cotsarelis G, Millar SE (juli 2001). "Towards a molecular understanding of hair loss and its treatment". Trends Mol Med. 7 (7): 293–301. doi:10.1016/S1471-4914(01)02027-5. PMID 11425637.
  33. ^ a b Millar SE (februar 2002). "Molecular mechanisms regulating hair follicle development". J. Invest. Dermatol. 118 (2): 216–25. doi:10.1046/j.0022-202x.2001.01670.x. PMID 11841536.
  34. ^ Kulessa H, Turk G, Hogan BL (decembar 2000). "Inhibition of Bmp signaling affects growth and differentiation in the anagen hair follicle". EMBO J. 19 (24): 6664–74. doi:10.1093/emboj/19.24.6664. PMC 305899. PMID 11118201.
  35. ^ a b Huelsken J, Vogel R, Erdmann B, Cotsarelis G, Birchmeier W (maj 2001). "beta-Catenin controls hair follicle morphogenesis and stem cell differentiation in the skin". Cell. 105 (4): 533–45. doi:10.1016/S0092-8674(01)00336-1. PMID 11371349. S2CID 16775006.
  36. ^ Feijen A, Goumans MJ, van den Eijnden-van Raaij AJ (decembar 1994). "Expression of activin subunits, activin receptors and follistatin in postimplantation mouse embryos suggests specific developmental functions for different activins". Development. 120 (12): 3621–37. doi:10.1242/dev.120.12.3621. PMID 7821227.
  37. ^ Botchkarev VA, Botchkareva NV, Nakamura M, Huber O, Funa K, Lauster R, Paus R, Gilchrest BA (oktobar 2001). "Noggin is required for induction of the hair follicle growth phase in postnatal skin". FASEB J. 15 (12): 2205–14. doi:10.1096/fj.01-0207com. PMID 11641247. S2CID 10236217.

Dopunska literatura

[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

BMP4 detalji ljudskog genoma u UCSC Genome Browser.